發現：HbA1C與糖尿病相關性
20世紀60年代初，美國科學家胡伊斯曼（Huisman）和邁林（Meyering）首次用色譜法證明了糖化血紅蛋白（HbA1C）的存在。進而布克金（Bookchin）和蓋洛普（Gallop）等進一步證實糖化血紅蛋白是血紅蛋白β亞基的N端與1個己糖相連構成的糖蛋白。
同時，伊朗科學家拉赫巴爾（Rahbar）報道了糖尿病與糖化血紅蛋白升高有關。1976年，邦恩（Bunn）等發現糖尿病時升高的糖化血紅蛋白主要是HbA1C，同年，凱尼格（Koenig）等證實，HbA1C水平與空腹血糖濃度相關，1977－1984年，大量研究證實了這一現象。
研究證實，HbA1C是人類血液中葡萄糖與紅細胞中的血紅蛋白形成的非酶促的穩定糖基化產物。其形成過程是先由血紅蛋白β亞基的N端缬氨酸與葡萄糖的醛基發生加成反應，快速形成不穩定的中間產物醛亞胺（此反應迅速可逆），再解離或經Amadori分子重排後形成HbA1C（醛酮結構，此反應過程是緩慢和不可逆的）。HbA1C一旦形成，即存在於紅細胞120天的整個生命周期中，並與血糖濃度成正比。
通過對HbA1C隨血糖變化的動力學研究，研究者發現，HbA1C從初始水平達到形成50%的HbA1C的穩定狀態，所需時間為30天。31～60天、61～90天、91～120天時，平均血糖水平對HbA1C影響力依次為25%、15%和10%（見圖1）。因此，通過觀察HbA1C水平即可監測糖尿病患者過去120天內總體的血糖控制狀況。
應用：HbA1C與糖尿病診斷
傳統的糖尿病篩查和診斷是基於血糖水平變化，主要方法為血糖水平檢測，包括空腹血糖（FPG）、隨機血糖、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）等。而HbA1C診斷糖尿病是基於血糖水平與長期並發症的關系。
1997年，國際糖尿病診斷與分類專家委員會重新審視了糖尿病診斷的基礎，基於3項有代表性的人群隊列流行病學研究的數據，即分別在埃及人(1018例)、Pima印第安人(960例)和美國國家健康和營養調查(NHANES)人群(2821例)中的研究。這些研究均對受試者眼底照相或用檢眼鏡直接檢查法進行了糖尿病視網膜病變(DR)的評估，並同時測定了空腹血糖、OGTT試驗的2小時血糖（2hPG）及HbA1C以評估血糖水平。
結果表明，在某個血糖水平以下，DR的患病率很低，而高於此水平時DR的患病率呈線性顯著增加。當DR的患病率以這3種血糖檢測方法的十分位數表示時，在每個人群中DR的患病率開始增高時，各種方法的十分位數是相同的。此外，在這3個人群中，DR增加的血糖阈值也是相似的。這些數據顯示了血糖和DR風險之間存在明確的相關性。從而替代了以前把發生有症狀的糖尿病風險的血糖值作為糖尿病診斷依據的觀念。盡管專家委員會1997年報告考慮了這種選擇，但並不建議將HbA1C用於糖尿病的診斷，部分原因是因為HbA1C檢測尚未標准化。
需要明確指出的是，HbA1C作為糖尿病診斷、篩查的指標，都是基於流行病學調查的結果，以及HbA1C測定結果具有可比性的前題。基於美國、瑞典、日本為代表的國家的HbA1C檢測標准化進展，以及國際臨床化學與醫學實驗室聯盟（IFCC）全球標准化工作的不斷完善，2009年國際專家委員會推薦采用HbA1C診斷糖尿病。在考慮了誤診糖尿病所帶來的不良後果及花費和不能及時診斷糖尿病所帶來輕微的臨床後果之間的平衡後，該委員會推薦，
HbA1C≥6.5%作為非妊娠糖尿病的診斷標准。
2010年，美國糖尿病學會（ADA）對國際專家委員會的建議給予充分肯定，並正式確定將HbA1C作為糖尿病診斷的標准之一，診斷糖尿病的切點定為≥6.5%。同時ADA建議，將HbA1C介於5.7%～6.5%的患者歸為“糖尿病高危人群”。這類人群的糖尿病和心血管疾病風險均升高，應通過改善生活方式來降低發病風險。
2011年，世界衛生組織（WHO）發布《應用糖化血紅蛋白診斷糖尿病》的咨詢報告，正式推薦在有條件的地區采用HbA1C診斷糖尿病，診斷切點為HbA1C≥6.5%，並建議對於HbA1C<6.5%的個體不排除經血糖檢測診斷糖尿病的可能。目前，在美國、歐洲、澳洲以及日本等國家和地區，HbA1C即是糖尿病的監測指標，也是糖尿病的診斷和篩查指標。
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