糖尿病患者多髒器損害緣起脂毒性

　　脂毒性是糖尿病發病重要原因之一。當營養過量時，隨著脂肪細胞增大，脂肪細胞出現功能異常，對胰島素抗脂解作用減弱，導致游離脂肪酸（ffa）增多；另外，增大的脂肪細胞其儲脂能力降低。當脂肪過多，超過儲備能力時，多余的甘油三酯（tg）會分流到肝髒、肌肉以及胰島細胞，從而引發外周胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙，這就是脂肪分存及脂毒性。那麼，脂毒性對機體其他重要組織有何影響？

　　脂毒性危及心功能

　　在糖尿病諸多慢性並發症中，糖尿病性心髒病危害性最大。近年來發現，在血糖升高的胰島素抵抗階段心髒功能已經受到損害，並且這種心功能受損可能與高ffa血症所致的心肌異位脂質沉積有關，其具體機制尚不十分清楚。我們的研究中給予實驗動物高脂飼養20周後，顯示高脂組體重明顯高於正常組，內髒脂肪體重比明顯增高。

　　心肌異位tg增加如何導致心髒功能受損呢？我們推測可能與氧化應激、慢性炎症、心肌凋亡及心肌局部ras系統激活有關。進一步研究顯示，脂毒性確實能導致心髒局部ras系統激活。而采用吡格列酮後可以逆轉脂毒性的作用，提示吡格列酮改善高脂飼養大鼠的心髒功能可能與降低血中ffa水平，減輕心肌tg異位沉積，下調心肌ras系統相關基因表達有關。

　　脂毒性損傷視網膜

　　糖尿病視網膜病變是糖尿病最嚴重並發症之一，是致盲重要原因。目前認為，糖尿病視網膜病變的發生與高血糖密切相關。那麼，在高血糖發生之前，視網膜微血管損傷是否就早已啟動了呢？有無其他因素參與了視網膜微血管損傷的發生呢？

　　流行病學研究顯示，在血糖正常的人群中，單純脂代謝紊亂可能與視網膜微血管損傷的發生有關，但缺乏脂毒性引發視網膜微血管損傷的直接證據。我們的研究給予大鼠高脂飼養32周後，發現大鼠體重明顯增加，存在明顯外周胰島素抵抗。進一步針對視網膜研究發現：動脈旁毛細血管網，分布較亂；內皮細胞增多，周細胞減少，周細胞內皮細胞比例0.483。提示：已出現早期視網膜微血管損傷。

　　已知ffa是大血管內皮損傷的重要啟動因素之一，那麼在視網膜微血管損傷中扮演什麼角色呢？研究提示，缺氧可能是脂毒性視網膜病變發生的重要機制之一。本研究還發現吡格列酮干預後，動脈旁毛細血管網分布較規則：內皮細胞增生及周細胞減少現象均有好轉。因此，吡格列酮干預能改善視網膜微血管的損傷，可能與其降低循環中的ffa水平，改善視網膜毛細血管缺氧有關。

　　脂毒性影響腎功能

　　糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管並發症之一。近來大量研究證實肥胖同樣可引起腎損害，並可促進蛋白尿生成，其中脂毒性作用備受關注。我們發現高脂組大鼠在實驗32周後存在明顯腹型肥胖及外周胰島素抵抗，且24小時尿白蛋白總量比正常組增加0.80μg／ml，說明長期高脂飼養確實能導致大鼠尿微量蛋白增加。腎髒病理檢測發現，高脂組大鼠腎小球體積增大，腎小球毛細血管袢略顯僵硬，系膜基質增生，提示已經出現早期腎髒微血管損傷。

　　脂毒性所致腎髒微血管內皮損傷的機制目前尚不十分清楚。有研究表明，糖尿病大鼠腎髒肌酐清除率、蛋白尿增加，可能與腎組織vegf表達增加相關。我們采用免疫組化檢測發現高脂飼養組大鼠腎髒中vegf蛋白表達明顯增加，且定量pcr結果也證實了vegfmrna的表達在腎髒同樣是上調的。另外高脂組大鼠腎髒lacm－1表達明顯增加。目前國內外尚缺乏長期高脂飼養所致的腎髒損傷與vegf及lcam－1表達增高有關的直接證據的相關報道，其相關機制仍需進一步研究。

　　總之，脂毒性對機體的影響是十分復雜、多方面的，可以造成多器官損傷，應引起大家的高度重視。另外，預防脂毒性不僅可以把糖尿病預防前移，而且可以把糖尿病血管並發症預防前移。