糖尿病的發病機制

　　糖尿病的發病機制是什麼？可能有朋友會問機制和原因不是同義詞嗎？有時候可以這麼理解，但是今天我講的這麼糖尿病卻是兩回事，具體的請看下文：

　　現一般認為1型糖尿病的發病主要是由細胞免疫介導。有作者提出其發病模式：任何來自外部或內部環境因素(營養、病毒、化學物質、il-1等)將導致b細胞抗原的釋放或病毒抗原表達於b細胞或與b細胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位於胰島內的抗原提呈細胞(巨噬細胞)攝取，加工為致敏抗原肽，進一步活化抗原提呈細胞，結果產生和分泌大量細胞因子(il-1和tnf等)，此外，擁有受體的特異性識別致敏抗原肽的t輔助細胞(cd8 淋巴細胞)出現在胰島，並誘導一系列淋巴因子基因的表達，其中之一如tnf，將反饋刺激抗原提呈細胞增加主要組織相容性復合物(mhc)亞類分子、il-l和tnf的表達。另外，巨噬細胞譜系(在胰島內)外的其他細胞亦導致細胞因子釋放。由tnf和干擾素(ifn)強化的il-1通過誘導胰島內自由基的產生而對b細胞呈現細胞毒作用。隨著b細胞的損害(變性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系統，出現惡性循環，呈現自我誘導和自限性的形式。胰島產生的il-1可誘導自由基的產生明顯增加(超氧陰離子，過氧化氫，羟自由基等)，另外，il-1、干擾素-γ(inf-γ)及tnf-α等還誘導b細胞誘生型一氧化氮(no)合成酶合成，致no大量產生(no衍生的過氧亞硝酸對b細胞亦具有明顯毒性作用)，加之人體胰島b細胞有最低的氧自由基的清除能力，因而b細胞選擇性地對氧自由基的破壞作用特別敏感。氧自由基損傷b細胞dna，活化多聚核糖體合成酶，以修復損傷的dna，此過程加速nad的耗盡，最後b細胞死亡。另外，自由基對細胞膜脂質、細胞內碳水化合物及蛋白質亦具有很大的損傷作用。此外，在上述過程中，淋巴因子和自由基亦招致cim4 t淋巴細胞趨向損害部位並活化之，同時巨噬細胞亦提呈病毒抗原或受損b細胞的自身抗原予cd4 淋巴細胞，活化的cd4 細胞進一步活化b淋巴細胞產生抗病毒抗體和抗b細胞的自身抗體，亦促進b細胞的破壞。

　　現已基本明確l型糖尿病是由免疫介導的胰島b細胞選擇性破壞所致。已證實在1型糖尿病發病前及其病程中，體內可檢測多種針對b細胞的自身抗體，如胰島細胞抗體(ica)、胰島素抗體(iaa)、谷氨酸脫羧酶抗體(gad抗體)和胰島素瘤相關蛋白抗體等。

　　1.胰島細胞抗體 bottazzo等於1974年首先描寫了1型糖尿病患者中存在抗胰島細胞抗原的抗體，並可用免疫熒光進行檢測，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近來亦可通過放射免疫和酶聯免疫對此類抗體進行檢查。臨床研究報告：一般普通非糖尿病人群ica陽性率小於3%，而新診斷的1型糖尿病患者ica陽性率為60%～90%。ica分為胰島細胞質抗體和胰島細胞表面抗體。但胰島細胞表面抗體的檢查很少應用在臨床，因臨床很難獲得新鮮的胰島或胰島素瘤細胞標本，而胰島細胞質抗體檢查比較簡單並已標准化，因而在臨床廣泛使用。胰島細胞抗體的陽性率隨糖尿病病程的延長而降低，80%～90%的1型糖尿病患者體內胰島細胞質抗體在起病2年後消失;10%～15%的患者持續存在超過3年。在相似病程情況下，抗體陽性者常伴：①甲狀腺和胃的自身抗體;②其他自身免疫內分泌病;③有強烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多見;⑤與hla-dr3/b8強烈相關。但也有報告1型糖尿病起病後3年62%患者體內ica陽性者，未發現上述的差異。

　　ica在臨床1型糖尿病一級親屬中的檢出率明顯高於一般人群，且ica的檢出與隨後臨床1型糖尿病的發生危險性增加相關，高滴度(如>80jdf單位)的預報價值明顯高於低滴度(如<20jdf單位)，ica持續陽性者發生1型糖尿病的危險性明顯高於一過性陽性者。前瞻性研究報告：icas滴度在4～9jdf單位和大於20jdf單位的1型糖尿病一級親屬中5年內分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內依賴胰島素者達60%～79%，ica持續高滴度陽性在1型糖尿病一級親屬中有較好的預報價值。但臨床研究亦發現少數高滴度icas者，胰島b細胞功能可持續數年保持穩定，確切的機制尚不清楚。現已有小范圍臨床報告應用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預防或延緩高滴度ica陽性的非糖尿病一級親屬進展為臨床顯性1型糖尿病，大范圍臨床研究正在進行。另外，臨床亦可見在相當比例(10%～20%)的非胰島素依賴型糖尿病患者檢出ica，此類患者最終有80%～85%在若干年後需要胰島素治療，而ica陰性的患者僅有15%。現認為伴ica陽性的臨床非胰島素依賴型糖尿病實際上可能為“成人隱匿自身免疫糖尿病”(lada，屬於1型糖尿病的范疇)，先前曾被描述為“1.5型糖尿病”或“緩慢進展胰島素依賴型糖尿病”(spiddm)。另外，此類患者抗gad亦常呈陽性。其特點：①起病年齡常>15歲;②以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病;③病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療;④常在1～4年內發生口服降糖藥物失效或對糖尿病酮症易感而需依賴胰島素;⑤ica陽性、抗gad-ab陽性、c肽水平低及hla-dr3/4等。對於“lada”患者目前比較一致的意見是早期使用胰島素治療以延緩其體內殘存胰島b細胞的破壞。

　　2.抗-gad抗體 谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，gad)是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在於人類和動物的腦與胰島組織內。近年來發現其有兩種異構體形式，相對分子量分別為65000(gad65)和67000(gad67)，並顯示gad與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征。一些研究聯合鑒定表明，1型糖尿病患者體內與疾病有關的自身抗原之一64000蛋白就是gad，gad被認為是1型糖尿病自身免疫反應的主要自身抗原。gad抗體(gaas)的測定方法遠比抗-64000蛋白測定簡單實用，因而漸被臨床廣泛應用。其臨床價值與ica相似，但其陽性率和特異性均較ica高。在1型糖尿病一級親屬1型糖尿病臨床前期的個體中，gaas陽性，而ica和iaa有時陰性;在新診斷的1型糖尿病患者中gaas陽性率為75%～90%，在病程長(3～10年)的1型糖尿病患者中陽性率仍可達60%～80%。gaa的檢測對1型糖尿病的診斷，尤其是對lada早期識別有重要價值，並可在1型糖尿病的親屬中預測發生糖尿病的危險性。目前臨床用於gaa檢測的方法有免疫沉澱法、放射免疫法、酶聯免疫吸附法和免疫熒光法等多種方法。

　　3.胰島素自身抗體(iaas) iaa，即可與胰島素相結合的自身抗體，可出現於未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中，新診斷的1型糖尿病患者iaa陽性率為40%～50%。現有的方法尚不能將iaa從胰島素治療所致的胰島素抗體中區別出來。同時，1型糖尿病診斷後，iaas的自然史尚未被調查。iaa的產生可能是原發性的，來自於b淋巴細胞的異常克隆，或者為胰島b細胞破壞後所致。胰島b細胞的損傷可能導致結構改變了的胰島素釋放，並被體內免疫系統當做異物;或者胰島素原或更早生物合成的前體在b細胞破壞時被釋放出來而作為抗原;有報道胰島素免疫反應活性(可能為胰島素原前體)存在於b細胞質膜上，另外，與胰島素無關的外來抗原分子的相似性亦可導致體內產生iaas。像icas和gaas一樣，iaas在預報1型糖尿病中也是重要的。iaa滴度為預報1型糖尿病發病時間公式中的一部分，該公式考慮到高危人群的第一時相胰島素分泌，將發生1型糖尿病的時間(年)=1.5 0.03×靜脈葡萄糖耐量(1min時胰島素和3min時胰島素之和)-0.008×(iaa滴度)，但尚需進行大系列前瞻性研究對此公式予以評價。年齡與iaas呈負相關，iaas常見於兒童中，且常呈高滴度。有認為iaas出現在比較年輕非糖尿病個體中比出現在成人中更能反映胰島b細胞破壞較快和較快地進展至1型糖尿病。與1型糖尿病有關的iaa主要是igg，偶見為igm。iaas一般可應用放射免疫和酶聯免疫吸附法測定。一些研究報告由放射免疫測定的iaas可提高icas在1型糖尿病一級親屬及普通人群中預報隨後發生1型糖尿病的價值，而用酶聯免疫測定的iaas似乎對1型糖尿病無預報價值。故國際糖尿病研討會認為只有液相放射免疫法評價與糖尿病相關的自身抗體較為實用。

　　4.ia-2和ia-2β及其抗體 ia-2(insulinoma associated protein 2)及其類似物ia-2β是繼gad之後被確認的另兩個胰島細胞的自身抗原，兩者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守區域，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成員，但其去磷酸的催化活性至今未被證實，生理功能也不明確。

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