對於抑郁障礙的病因和發病，已經提出很多假說。以下的概述總結了在抑郁障礙的發生和病程中遺傳、神經生化、環境、心理社會和發育因素的作用。
神經生物因素
家庭、孿生子和寄養子研究，提供了關於心境障礙發生的遺傳和家族因素重要性的充分證據：
家族研究 一致顯示情感障礙病人家族患病的聚集性。在一大規模研究中，雙相障礙先證者的25%的親屬患雙相或單相障礙，而單相障礙的親屬有20%，對照組的親屬為7% (Gershon等,1982)。
孿生子研究 也提示遺傳因素是情感障礙的原因之一。重性情感障礙的單卵孿生子的發病風險顯著高於雙卵孿生子(Mendlewicz等,1988)。
寄養研究 寄養患者的抑郁症的血緣親屬（而不是寄養親屬）的抑郁障礙患病率明顯增高(Mendlewicz和Rainer,1977)。
精神活性藥物為行為的生化基礎研究提供了強有力的工具。主要基於藥理資料的一種假說是，生物胺的代謝紊亂是心境障礙的易感因素。簡而言之，生物胺假說認為，抑郁障礙與一種或多種生物胺的相對缺乏相關，而躁狂與它的相對過剩有關。如，利血平耗竭生物胺的可利用性而產生抑郁症狀，用利血平治療高血壓，約15%的個體出現抑郁症狀(Ambrosino,1974)。相反，抗抑郁藥物的常見作用方式是通過多種機制而增加突觸間隙胺類神經遞質（去甲腎上腺素，五羟色胺和多巴胺）。其他的研究者已經擴展了這種概念，包括了膽鹼能機制，假定腎上腺素能---膽鹼能系統失調，情感障礙的膽鹼能占優勢(Janowsky等,1972)。
目前獲得的資料也提示，多巴胺活性可能在抑郁障礙中減少，而在躁狂中增加。如，象利血平這樣的藥物以及象帕金森病這樣的疾病，多巴胺濃度降低，與出現抑郁症狀相關。然而，已認識到用這種方式來解釋心境障礙過於簡單化。但它們對於進一步研究心境障礙的生物學是一種重要的激勵。
近來，關於生物胺理論的研究提示，神經遞質水平（在抑郁症中低，在躁狂症中高）並不是某種情感狀態的唯一決定因素。同等重要的是，中樞神經系統神經細胞的相關神經遞質受體的敏感性和數量的改變。
而且，盡管資料不是結論性的，γ氨基丁酸（GABA）和一些神經肽（特別是血管加壓素和內源性阿片）也與心境障礙的病理生理有關。
最後，已有報道，酒精和一些藥物在臨床中使用，有時會促發抑郁障礙。但是，有些報道證據是不夠充分的，在藥物依賴中的抑郁症的高發生率已有報導（Kokkevit和Stefanis, 1995; Stefanis和Hippius, 1994）。
抑郁障礙與各種軀體疾病相關聯，如內分泌疾病（如甲亢、柯興和阿狄森綜合症）、腫瘤、神經疾病、感染疾病、膠原疾病（如系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎）導致疼痛和限制社會交往的慢性疾病常與神情喪沮和抑郁障礙相關（表3.1）。
心理社會因素
針對應激或負性生活事件（如居喪、失業、社會地位的明顯改變和對自尊的嚴重侵犯）和心境障礙的發生之間的關系已有很多研究。
在所有不良的生活事件中，分離或死亡所致的喪失事件特別重要。然而，應激生活事件更常出現於抑郁障礙的第一次發作，而不是其後的發作(Ezquiaga等,1987)。一種假說是，與第一次發作相關的應激產生大腦生物學的長期改變。這些改變的總結果是，使個體將來抑郁障礙發作的危險性增高（甚至當外部應激消失之後）。正性的或中性的事件能夠改善結局。
對靈長類的動物試驗的結論，也支持環境事件對抑郁障礙的影響。使用母親/嬰兒和同伴分離的方法，已經誘導猴子產生類似於人類抑郁狀態的現象。另外，通過改變中樞神經系統（CNS）神經遞質（如去甲腎上腺素，多巴胺）水平的藥物可以預先操縱這種誘導反應，這就進一步支持了心理社會和生物因素在抑郁障礙起因中的交互作用的觀點。
應激增加抑郁發生的可能性，而可利用的社會支持在一定程度上保護個體免受這種不良影響（緩沖假說）。社會和職業活動范圍窄的人們更易患抑郁障礙。如對居喪的研究表明，在居喪期得不到成年子女支持的個體更常出現抑郁障礙(Clayton,1972)。而且，當個體面臨應激生活事件時，缺乏親密關系的人增加了患抑郁症的可能性。(Brown和Harris,1978)。
發育因素
某種人格類型的個體患抑郁障礙的風險更高，例如有單相抑郁障礙和憂郁型（melancholic type）人格特點相關的假說（Tellenbach,1976）。這種人格的特征包括守紀律、謹慎、過分細心、過分追求成功和依賴於親密的個人關系。可以推測這些特征是重要的，因為它們影響人們對應激生活事件的反應方式。一些研究提示，抑郁障礙的發生和某些特定類型的人格特征高度相關，如僵化、強迫、節制、沉思和控制。在痊愈期的病人中，消極、人際依賴和情緒穩定性低者，增加了復發的危險(Hirschfeld等,1983)。
