糖尿病的病因一直是世界糖尿病研究的重要課題。經過幾十年的研究，一致認為糖尿病是一復合病因的綜合病症。盡管糖尿病病因至今尚未完全闡明，但從臨床流行病學調查、遺傳學、免疫學、病毒學、病理學、內分泌代謝病學等方面綜合研究已知與下列諸因素有密切關系。
(1)遺傳因素：早在60余年前，國際醫學界就發現糖尿病人的親屬中，糖尿病的發生率顯著高於普通人群。遺傳是某種特性通過細胞染色體基因遺傳給子代。單卵雙胞具有相同的染色體，因此對單卵雙胞進行遺傳性疾病的觀察是很有意義的。英國pyke對單卵雙胞進行長達 20余年的隨訪觀察。1982年他總結了200對單卵雙胞糖尿病的調查分析。200例雙胞中有胰島素依賴型糖尿病的147對，非胰島素依賴型糖尿病的53對。雙胞先後均發生糖尿病的稱為一致，迄至統計之時僅雙胞之一為糖尿病的稱為不一致。其中胰島素依賴型糖尿病雙胞一致率為 54.4%，非胰島素依賴型糖尿病雙胞一致率為90.6%。從單卵雙胞的調查分析中可以看出非胰島素依賴型糖尿病的遺傳傾向較胰島素依賴型糖尿病更為顯著。
糖尿病通過什麼基因，以什麼方式進行遺傳尚不十分清楚，但比較一致的意見是多基因遺傳，其依據是：①糖尿病的發病率及臨床表現有明顯的種族差異；②臨床糖尿病有各種不同類型，如胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病等。已知青少年期發病的非胰島素依賴型糖尿病(mody)是常染色體顯性遺傳疾病；③已發現40余種遺傳病伴有糖耐量低減或糖尿病，糖尿病是這些遺傳病的一部分。例如wolfran 綜合征，有視神經萎縮、耳聾、尿崩症及糖尿病。40余種遺傳病分別由於各個不同基因位點突變所致，但均可影響糖代謝，產生高血糖，表明多個基因與糖代謝有關；④糖尿病動物模型也表現出遺傳異質性，如日本的nod鼠是胰島素依賴型糖尿病，新西蘭的nio鼠及wellesle y鼠是非胰島素依賴型糖尿病。總之，根據已掌握的科學資料，多數糖尿病學者認為糖尿病是由於多基因變異，多個基因變異使個體產生糖尿病易感性，也就是說通過基因遺傳的不是糖尿病本身，而是對糖尿病的易感性，在此基礎上加上環境因素(病毒感染、肥胖等)的作用，就可發生糖尿病。
(2)人類白細胞抗原系統(hla)研究：人類白細胞抗原系統(hla)亦稱主要組織相容性抗原系統(mhc)。人類hla抗原系統的控制基因在第六對染色體短臂上。hla系統包括三大類抗原：第一類抗原是hla-a，-b，-c抗原，廣泛分布於真核細胞表面，參與細胞介導免疫，主要與器官移植的免疫排斥反應相關。第二類抗原是以d抗原系列，即hla-dp，-dq，-dr抗原為主，分布於b淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞及活化的t淋巴細胞表面，主要與自身免疫疾病的發病機制相關。第三類抗原是c2，bf，c4a及c4b等補體系統。
分離血液中的淋巴細胞，采用免疫學方法可以對b淋巴細胞進行hla第二類抗原分析。研究表明：胰島素依賴型糖尿病與hla密切關聯，hla-dr3、-dr4抗原頻率顯著增高，hla-dr2抗原頻率顯著減少。從家系分析來看，兄弟姐妹中的hla單倍型，若兩個單倍型都與病人相同，則發生糖尿病的機會是1/5；若只有一個單倍型與病人相同，則發生糖尿病的機會是1/20；若兩個單倍型都與病人不同，則發生糖尿病的機會是1/100。hla的特異改變，說明胰島素依賴型糖尿病屬於自身免疫性疾病。非胰島素依賴型糖尿病病人的hla分型與普通人群相同，無特異性。
(3)環境因素：對於具有糖尿病易感性遺傳基礎的人，環境因素對其糖尿病的發生和發展起著重要作用。環境因素包括以下幾個方面：
①病毒感染：早在1864年，挪威醫生發現一例腮腺炎病人，不久發生糖尿病。之後有關病毒感染引起糖尿病的報告絡繹不絕。與糖尿病有關的病毒有腮腺炎病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒、巨細胞病毒及腦炎、心肌炎病毒等。病毒感染導致胰島細胞破壞的方式可能有以下三種： a 病毒通過具有糖尿病易感性個體的胰島細胞膜上的病毒受體進入b細胞內，部分b細胞發生急性壞死，繼之細胞溶解。1988年英國倫敦聖瑪麗醫院急診收了一中國男性青年(22歲) ，腹部不適及嘔吐36小時為病史，既往體健，急查血糖92mmol/l，血漿胰島素＜2μu/l ，血ph7.1。診斷為胰島素依賴型糖尿病，酮症酸中毒，入院後1小時搶救無效死亡。死後34小時作屍體解剖發現胰島b細胞全部壞死，而胰島a、d細胞均正常，胰島中大量淋巴細胞、嗜酸細胞、巨噬細胞及多形核白細胞浸潤。死前未能作病毒血清學檢查，根據其組織學病變顯示，認為是病毒引起的急速的、全面的胰島b細胞壞死，病程之短實屬罕見。b 病毒通過易感個體的胰島b細胞膜上的病毒受體進入b細胞後，長期滯留，使細胞生長速度減慢，細胞壽命縮短，b細胞數量逐漸減少，並且激發自身免疫系統，若干年後出現糖尿病。如風疹病毒可在胎兒期入侵，經數年或十余年後出現臨床糖尿病。美國觀察24 1例先天性風疹綜合征患者，發現30例糖尿病及17例糖耐量低減；澳大利亞報告先天性風疹綜合征45例，其中9例發生糖尿病。c 病毒經b細胞膜病毒受體進入b細胞後，病毒核酸編入宿主b細胞基因，使b細胞中胰島素基因發生變異，合成異常胰島素。盡管病毒感染是青少年發生iddm的重要環境因素，但尚須有遺傳易感性的基礎及病毒感染後引起自身免疫反應等因素，才可發病。
②肥胖：肥胖是非胰島素依賴型糖尿病發生與發展的一個重要環境因素。肥胖系指體重超過標准體重20%；或按體重指數計算：體重指數(bmi)=體重(kg)/身高2(m2)，男性bmi≥2 5，女性bmi≥27，為肥胖。據美國報道30歲以上發病的糖尿病約80%～90%體重超過理想體重1 5%，1981年鐘學禮教授報告我國30萬人口糖尿病普查結果，體重超過理想體重10%以上的人群中，男性糖尿病患病率為23.20‰，女性為18.05‰，而正常體重者患病率為4.08‰，3.66‰。肥胖者由於胰島素靶細胞的胰島素受體數量減少，或是胰島素與受體結合後細胞內反應的缺陷，體內產生胰島素抵抗而出現高血糖。同等的肥胖者持續時間越長，則越易發生高血糖。肥胖的起因與家族性遺傳有關。多數由於長期的攝取過多高熱量、高糖高脂飲食，體力活動減少，體內脂肪儲存增加所致。
③化學毒物：作為直接損害b細胞的物質有四氧嘧啶和鏈脲菌素，在美國和韓國作為滅鼠藥使用的吡甲硝苯脲等。這些化學毒物所致的糖尿病較似於iddm，而在人類的iddm病因學方面似乎意義不大，僅能借以說明發病機理中細胞破壞為重要環節，而大多數病人的病因則並非這些毒物。
④飲食中某些食物成分：在冰島男孩iddm發病多為10月所生者，所以一般懷疑在母親懷孕前後正是聖誕節，可能與大量食用含有亞硝基化合物的保存肉類有關。動物實驗已證實，使動物仔食用熏制肉可致糖尿病。
⑤營養不良：文獻報導在非洲或東南亞一些以木薯為主食的國家和地區發生的糖尿病，臨床表現既不同於iddm，也不同於niddm，可能與食用木薯有關。因為在攝取大量木薯而蛋白質攝入很低的情況下，特別是含硫氨基酸不足，可造成氰化物在體內蓄積而損傷胰腺。另外動物實驗和臨床長期蛋白質營養缺乏，可導致胰島素分泌減少糖耐量低減。
另外長期的過度緊張及影響糖代謝的藥物如利尿劑、糖皮質激素、類固醇類口服避孕藥等均可增加胰島素需要量，加重胰島b細胞負荷，也是糖尿病的環境因素之一。
