變應性鼻炎的藥物療法

　

　　應性鼻炎是常見的耳鼻咽喉科疾病，也是常見的呼吸道變應性疾病，初步估計國內每年約有2000萬人患本病。治療方法主要有3大類，即避免接觸致敏的變應原、藥物治療和免疫治療（脫敏治療）。避免接觸致敏的變應原是治療的第一步，不論采用何種治療，這一步都是必不可少的。免疫治療需要連續進行數年，且僅可達到減輕症狀的目的，又有發生不良反應的可能性，國外甚至有個別死亡病例的報道，因此，其適應證是多種變應原致敏的常年性變應性鼻炎，特別是合並持續性咳嗽和支氣管哮喘患者。

　　藥物能有效的控制變應性鼻炎的症狀，近些年來這類藥物的品種更增多，也更加安全、有效和起效快，從而突出了藥物治療的重要性和優越性。但他們都不能達到根治的目的，目前有5類主要類型的藥物（抗組胺藥、減充血藥、抗膽鹼藥、肥大細胞穩定劑和皮質類固醇藥物）用於治療變應性鼻炎。應根據不同患者的症狀類型和本病的病理生理過程選擇不同的藥物，並推祟聯合用藥和交替用藥。

　　一、對於未經正規治療的患者應首選那種藥物？

　　抗組胺藥常作為治療的首選藥物，其為一組化學結構上不相關的化合物，但具有相似或相同的競爭拮抗h1組胺受體位點的藥理特性。根據有無不良反應分成兩個不同的代，其中有無鎮靜作用是主要的區別點。

　　根據其化學結構可分為7組：

　　1.乙二胺類（ethylenediamine）：其代表藥物為吡苄明（tripelennamine，樸敏寧）;

　　2.氨基乙醇類（ethanolamine）：其代表藥物為苯海拉明（diphenhydramine）；

　　3.烷基胺類（alkylamine）：其代表藥物為撲爾敏（chlorpheniramine）和阿伐斯汀（acrivastine）*；

　　4.哌嗪類（piperazine）：其代表藥物為羟嗪（hydroxyzine）和西替利嗪（cetirizine）*；

　　5.吩噻嗪類（phenothiazine）：代表藥物為異丙嗪（promethazine）；

　　6.哌啶類（piperidine）：其代表藥物為賽庚啶（cyproheptadine）和氮他定（azatadine）*；

　　7.其他類：包括特非那丁（terfenadine）*、阿斯咪唑（astemizole）*、氮斯丁（azelastine）*、酮替芬（ketotifen）和氯雷他定（loratadine）*等。

　　（帶“*”號者為第二代抗組胺藥）。

　　一般說來，抗組胺藥口服後吸收很快，並在15～30分鐘內症狀得到改善。這些藥物對改善變應性鼻炎的鼻癢、噴嚏和流涕等症狀有良好的療效，而對鼻粘膜充血則無明顯的作用，所以抗組胺藥與減充血藥合用可以收到更好的效果。

　　必需指出：同一種抗組胺藥的效果和副作用在不同患者之間有較大的差別，在選擇療效好、副作用少的抗組胺藥時不應千篇一律地將一種抗組胺藥視為適用於所有的患者，因此，不能絕對地說那一種抗組胺藥比另一種抗組胺藥好。

　　第一代抗組胺藥較易通過血腦屏障，故有明顯的鎮靜作用，也具有抗膽鹼能作用，表現為口干、視力模糊、尿潴留等，在老年人較明顯。服用第二代抗組胺藥時，上述症狀很少出現，但有嚴重肝功能損害或潛在心血管疾病（如先天性qt間期延長）的患者應慎用。

　　第二代抗組胺藥除了拮抗組胺h1受體外，還具有其他的抗過敏作用，例如，氯雷他定和西替利嗪具有拮抗細胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule，icam）的作用，已知在i型變應性疾病中由於組胺等介質的釋放和細胞因子的產生，導致icam表達增強。icam可分為3型，即粘膜上皮粘附分子表達、血管內皮粘附分子表達和血細胞表面粘附分子表達。導致病變部位炎性細胞自血管內滲出，以及病變部位炎性細胞清除障礙，最終導致病變部位明顯組織水腫和慢性炎症形成，這都是由於icam表達增強，細胞與細胞粘附的結果，應用氯雷他定和西替利嗪能一定程度地封閉粘附分子，達到減輕變應性炎症反應的目的。此外，西替利嗪具有拮抗p物質（substance p,sp）和血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide,vip）的作用，可一定程度的減輕sp和vip所產生的神經性炎症反應，因而從理論上講療效較應該更好。

　　二、抗組胺藥有無嚴重毒性作用？

　　抗組胺藥是安全、有效的拮抗組胺h1受體的藥物，第一代抗組胺藥的嗜睡和抗膽鹼能作用為其副作用，而非毒性。近年來的研究發現，第二代抗組胺藥可能發生少見的、嚴重的心髒毒性，自1990年開始文獻中報道了特非那丁和阿斯咪唑引起心電圖qt間期延長、尖端扭轉型室性心動過速（tosade de pointes），甚至死亡的病例，引起學者們的普遍重視。肝功能受損或同時服用了干擾細胞色素p450的藥物均與心髒毒性有關。並提到上述藥物與酮康唑、伊曲康唑和紅霉素相互作用的危險性，此種嚴重反應多見於用藥嚴重過量的患者。發生的機制是這些藥物能阻斷與心髒復極化有關的鉀通道，藥物學研究發現特非那丁和阿斯咪唑的分子結構存在親脂性氮取代基，可能與心髒毒性有關。抗組胺的活性結構並不是引起心電圖qt間期延長的原因。新型抗組胺藥fexofenadine 是特非那丁的代謝產物，但與紅霉素、酮康唑等合用不會產生心髒毒性。

　　三、鼻腔局部應用的抗組胺藥的優點是什麼？

　　近年來鼻腔局部應用的抗組胺藥用於臨床，有望避免全身應用第一、二代抗組胺藥所產生的不良反應，並取得良好的治療效果，如左旋卡巴司汀（levocabastine）和氮斯丁。為強效抗組胺藥，是目前最有效的組胺h1受體拮抗劑，大鼠以化合物48/80（一種誘發組胺休克的化合物）進行試驗，證明左旋卡巴司汀的口服活性，以ed50（50%有效劑量）計為0.0015 mg/kg，比目前所有的抗組胺藥的相應值都低很多倍，約較撲爾敏低10 000倍，較阿斯米唑約低50倍，較氯雷他定約低100倍，較西替利嗪約低1 000倍。且具有高度的拮抗組胺h1受體的特異性，既使應用很高的劑量也不產生抗5-羟色胺和抗膽鹼能作用。也未見驅體、行為和內分泌參數的變化。鼻腔局部用藥後本藥與鼻粘膜上皮表面的組胺h1受體相結合，因此可較快的使症狀得到減輕或消失，一次用藥藥效可持續12 h，故每天僅需用藥兩次。臨床應用證實與口服抗組胺藥一樣有效，且較口服抗組胺藥起效快；無明顯的副作用，具有與色甘酸鈉鼻腔局部應用一樣的安全性。無已知的中樞神經系統副作用，無已知對心電圖的影響，且長期應用也未見產生毒性和耐藥性。動物試驗證實對鼻粘膜粘液纖毛系統的活性無明顯的抑制作用。

　　文獻報道氮斯丁ed50值為0.005%（w/v），除選擇性拮抗組胺h1受體以外，還能抑制呼吸道高反應性基礎上的炎症反應、降低icam-1表達和嗜酸粒細胞浸潤。

　　鼻腔局部應用抗組胺藥也可與口服抗組胺藥合用。

　　四、減充血藥分幾類？其作用是什麼？

　　減充血藥分為全身應用和鼻部應用兩類。局部應用的減充血藥又有兩類：一類是兒茶酚胺類，包括麻黃素（ephedrine）和新福林（phenylephrine）等；另一類是異吡唑素（imidazoline）的衍生物，如羟間唑啉（oxymetazoline，羟甲唑啉）、四氫唑啉（tetrahydrozoline）和賽洛唑啉（xylometazoline）等。 造成鼻粘膜腫脹的容量血管有兩種受體，α1-腎上腺能受體尤其對兒茶酚胺類敏感，α2-腎上腺能受體，尤其對異吡唑類敏感。

　　減充血藥有的只能局部應用，如羟間唑啉、四氫唑啉和賽洛唑啉等，有的只能口服，如偽麻黃鹼（pseudoephedrine）和苯丙醇胺（phenylpropanolamine，原麻黃鹼），有的即能口服也能局部應用，如麻黃素和新福林等，口服減充血藥的優點是血管擴張的後作用較少，用藥時間可較鼻腔局部應用減充血藥適當的延長些。應用減充血藥物可增加鼻腔的通暢度，不僅可用於改善變應性鼻炎的鼻堵塞症狀，也可與其他鼻腔局部用藥合用，如色甘酸鈉（disodium cromoglycate）和皮質類固醇等，目的是鼻粘膜血管收縮後，後兩種藥物更容易達到鼻腔深部，以取得滿意的療效。

　　由於抗組胺藥不能減輕鼻堵塞，臨床上常與減充血藥聯合應用，其有不同的搭配，例如，撲爾敏和偽麻黃鹼、新福林或苯丙醇胺，去敏靈（triprolidine）和偽麻黃鹼，氯雷他定和偽麻黃鹼等。臨床應用表明兩種藥物聯合應用較單獨使用其中任何一種效果更好。但應注意，嚴重高血壓和心血管疾病患者不能應用口服減充血藥，局部應用也應慎重。

　　五、抗膽鹼藥的作用是什麼？那些患者需要加用抗膽鹼藥？

　　此類藥物對鼻癢和噴嚏無效，因此單獨用這一種藥物達不到良好的治療效果。溴化異丙托品（ipratropium bromide）是異丙基去甲阿托品（isopropyl noratropine）的四價衍生物，其局部活性很高。配制成0.03%或0.06%兩種濃度的滴鼻劑或噴鼻劑, 每日3次，能明顯地減少前鼻水樣分泌物。應用0.03%噴霧劑1 d流涕明顯減少，如用0.06%者1 h症狀可得到改善。本藥長期應用未見不良反應，如血管反跳性擴張和鼻粘膜損害等，也未見全身性不良反應。

　　六、肥大細胞穩定劑是否只適用於輕症患者？且需提前用藥？

　　色甘酸鈉（disodium cromoglycate）有穩定肥大細胞的作用，可防止肥大細胞脫顆粒和釋放介質。臨床資料證實色甘酸鈉對鼻癢、噴嚏和流涕的治療效果優於鼻堵塞，但僅適用於輕症患者，對嚴重的症狀，其療效不如鼻腔局部應用類固醇藥物。由於本藥對已釋放的介質無作用，所以應在發病前提前用藥，從理論上講，如已發病則需用藥2～3周後才能見效。口服吸收很少，臨床上一般應用4%～5%的溶液滴鼻或噴鼻，或吸入干粉，每次100～200 mg，初為每天4次，症狀得到控制後可改為每天3次，然後改為每天2次。

　　尼多克羅（nedocromil）為吡喃喹酮二羟酸（pyranoquinolone dicarboxylic acid）的衍生物，與色甘酸鈉的結構不同，口服吸收好，體外試驗其穩定肥大細胞的作用和抗炎作用較色甘酸鈉強10倍，因此在減輕變應性鼻炎的症狀上較色甘酸鈉更為有效。當患者將要接觸致敏的變應原前，服用尼多克羅可有效的阻止症狀的產生。

　　七、近年來倡用鼻腔局部應用類固醇藥物，其具有哪些優越性？

　　皮質類固醇能在變應性炎症的不同階段發揮抑制炎症反應的作用，能降低血管的通透性，減弱腺體對膽鹼能剌激的反應，並有干預花生四烯酸（arachidonic acid）代謝的作用，從而減少了介質的產生和釋放，抑制細胞因子（主要是白介素4,5,13）的產生，並能抑制嗜酸粒細胞和嗜鹼細胞向鼻粘膜的趨化和移行。

　　類固醇藥物治療變應性鼻炎可全身用藥，也可局部用藥，全身用藥通常是口服，局部用藥主要是鼻腔噴霧，少數情況下采用鼻粘膜下注射。一般說來需要全身用藥（口服）的機會較少，只適用於急性、病情嚴重和伴有鼻息肉的患者，口服強的松每天30～40 mg，於晨間一次用藥，連用7 d或症狀控制後逐漸減量，幾乎全部患者都有效，但應避免長期服藥，並注意不良反應的發生，一般說來，不良反應發生少見，因為用藥時間不長，劑量不高。但也偶見有用藥幾次後發生精神興奮和急生骨壞死等報道，應引起注意。

　　鼻粘膜下注射皮質類固醇已很少應用，長效或緩釋的制劑一次注射可維持療效數周，適用於花粉症，可於發病季節內注射1、2次；常年性變應性鼻炎患者不宜連續應用。然而也可能引起視網膜動脈栓塞，導致失明，因而注射時應選用小分子藥物，直徑應在6 μm以下，且注射速度不能過快，壓力不能過大。

　　鼻腔局部應用類固醇藥物為人工合成高效類固醇藥物，其抗炎作用較氫化考的松高出數百倍到10000倍，用藥後經鼻粘膜吸收和經鼻咽部咽下的藥物很少，且在肝髒內迅速滅活，不致產生腎上腺皮質功能抑制的副作用，因此，是有效而安全的藥物。鼻內應用類固醇藥物有多種制劑和品牌，主要有：倍氯米松（beclomethasone）、氟尼縮松（flunisolide）、布德松（budesonide）和氟地卡松（fluticasone）等，均有良好的治療效果。這類藥物的特點是不僅對鼻癢、流涕和噴嚏有明顯的效果，對鼻堵塞也有良好的效果，用藥後24～48 h產生治療作用，繼續應用，效果會更好。有學者報道就花粉症而言，鼻腔局部應用類固醇藥物完全可以代替免疫治療，對多種變應原過敏的常年性變應性鼻炎，特別是合並持續性咳嗽和支氣管哮喘的患者建議免疫治療與本藥同時應用。鼻腔局部副作用少見，偶見鼻腔干燥感和血性鼻分泌物等。

　　八、聯合用藥或交替用藥應如何掌握？

　　在變應性鼻炎治療過程中通常將抗組胺藥作為一線、首選用藥，如患者也有鼻堵塞，可加用口服減充血藥，對合並較嚴重心血管疾患和高血壓的患者可應用局部應用的減充血藥。當鼻粘膜的病理改變以慢性炎症反應為主時或應用其他藥物效果不理想時，則需要使用鼻內局部應用的類固醇藥物。用以治療花粉症最好是在症狀出現前2周開始使用。對難治的鼻分泌物明顯增多的患者可加用抗膽鹼藥物。為預防鼻症狀的發生可采用色甘酸鈉或尼多克羅。為了達到良好的治療效果也可抗組胺藥與鼻腔局部應用類固醇藥物聯合，口服抗組胺藥與鼻腔局部應用抗組胺藥聯合。

　　變應性鼻炎的治療手段和方法在不斷更新，有效的藥物不斷問世，然而就目前的藥物治療效果而言，並不是對每一個病例都是最滿意的，也不能說那一種藥物效果最佳，從而適用於所有的患者，因此需要通過醫師和患者的共同實踐和摸索，以找到一種對該患者最適合、效果最好的藥物。應根據患者主要的臨床表現、本病的主要病理改變和患者接受某種藥物的可行性條件來選擇治療方法。對某些患者藥物可交替應用或聯合應用，特別是對一些難治的病例應采取綜合治療，可望獲得良好的療效。